ALS, voluit ‘amyotrofische laterale sclerose’, is een verwoestende zenuwziekte die motorische zenuwcellen aantast, waardoor patiënten geleidelijk hun spierkracht verliezen. De gevolgen zijn zwaar: verlamming, slikproblemen en moeite met spreken en ademen.

Na de diagnose hebben patiënten gemiddeld nog twee tot vijf jaar te leven. Ondanks jarenlang intensief onderzoek bleef de exacte oorzaak onduidelijk, en er is ook nog geen geneesmiddel om de ziekte te stoppen.

Nu wijzen Vlaamse wetenschappers op een mogelijk verband met de zogenaamde cilia – microscopisch kleine ‘antennes’ op onze cellen die essentieel zijn voor de ontvangst en verwerking van belangrijke signalen.

Kink in de kabel

In 2016 al identificeerde een internationaal consortium in België het gen ‘C21orf2’ als een ALS-gerelateerd gen. Uit eerder onderzoek was immers al bekend dat mutaties in C21orf2 bij andere aandoeningen de antennes kunnen beschadigen. Dat bracht de onderzoekers op het idee om na te gaan of hetzelfde mechanisme ook een rol speelt bij ALS.

In samenwerking met het VIB ontdekten de onderzoekers dat mutaties in C21orf2 de vorming en structuur van primaire cilia verstoren. Zenuwcellen van ALS-patiënten met de mutaties hadden minder cilia, en de cilia die nog aanwezig waren, bleken opvallend korter.

“Daardoor werken ze niet goed meer”, legt VIB-onderzoeker Mathias De Decker uit. “We zagen dat een belangrijke signaalreeks – de zogenoemde ‘sonic hedgehog’ of Shh-signaalreeks – verstoord raakte. Dat pad is cruciaal voor de gezondheid van motorische zenuwcellen. Zonder kunnen zenuwcellen geen goede verbindingen maken met spieren, de zogenaamde ‘neuromusculaire juncties’. En zonder die verbindingen werken de spieren niet meer.”

Herstel

De onderzoekers wilden weten of ze die problemen konden oplossen. Uit extra experimenten bleek dat het herstel van de hoeveelheid C21orf2 in de beschadigde cellen de cilia opnieuw normaal maakte. Daardoor werd de Shh-signaalreeks weer geactiveerd, en konden de zenuwcellen opnieuw verbindingen maken met de spieren.

Een opmerkelijke observatie: vergelijkbare problemen met cilia werden ook gevonden in motorische zenuwcellen van ALS-patiënten met mutaties in C9orf72, een van de meest voorkomende genetische oorzaken van ALS. Dat suggereert dat cilia-storingen niet beperkt zijn tot één subtype van ALS, maar misschien een bredere rol spelen in de ziekte.

Philip Van Damme, neuroloog aan UZ Leuven en onderzoeker aan KU Leuven, ziet een potentiële behandeling in die resultaten.

“Deze observaties roepen heel wat vragen op, maar openen ook nieuwe onderzoekspaden”, zegt hij. “Het herstellen van C21orf2 kon de cilia-problemen en de verbindingen met de spieren repareren. Dit suggereert dat het aanpakken van cilia-storingen een mogelijke nieuwe therapeutische aanpak kan worden voor ALS.”